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一文盤點(diǎn):CAR-T細(xì)胞在血液系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間:2021-04-23
 01 CAR - T細(xì)胞治療的臨床進(jìn)展 
 

世界上第一個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)于2003年在美國(guó)啟動(dòng),用于治療上皮性卵巢癌。在中國(guó),第一個(gè)CAR-T試驗(yàn)于2012年發(fā)布,旨在研究CD20靶向CAR-T細(xì)胞治療化療耐藥或難治的淋巴瘤患者的可行性。 

 

截止到2020年6月30日,中國(guó)已注冊(cè)357個(gè)CAR -T臨床試驗(yàn),美國(guó)注冊(cè)256個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn),其他國(guó)家注冊(cè)58個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)。 

 

在中國(guó)的357項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,有306項(xiàng)屬于I期研究,有19項(xiàng)屬于II期研究,有1項(xiàng)進(jìn)入了III期研究(于2020年注冊(cè));在美國(guó)的256個(gè)臨床試驗(yàn)中,I期、II期和III期試驗(yàn)的數(shù)量分別為209、25和4;在其他國(guó)家/地區(qū)的58項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,I期、II期和III期試驗(yàn)的數(shù)量分別為42、7和1[1]。
 

表1 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品

 

2021年1月12 日,NMPA顯示,復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品「阿基侖賽注射液」的上市申請(qǐng)(受理號(hào):CXSS2000006)進(jìn)入行政審批階段,預(yù)計(jì)將在近日獲批。這意味著國(guó)內(nèi)首款 CAR-T 療法產(chǎn)品即將獲批上市。
 


  

圖1:每年注冊(cè)CAR - T臨床試驗(yàn)數(shù)量的變化和當(dāng)前試驗(yàn)的階段, 以及國(guó)內(nèi)目前 CAR-T 細(xì)胞治療在血液瘤、實(shí)體瘤中注冊(cè)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量[1]

 

 02  CAR-T細(xì)胞治療的分子機(jī)制 

 

CAR-T細(xì)胞組成:外周血分離的T細(xì)胞和通過(guò)基因工程設(shè)計(jì)的外源性嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)。

 

 CAR的主要結(jié)構(gòu)由腫瘤抗原受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域組成。腫瘤抗原受體識(shí)別特定的腫瘤相關(guān)抗原,包括蛋白質(zhì),糖蛋白和其他元素,而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域主要是增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖和分化。 

 

?  第一代CAR僅有一個(gè)T細(xì)胞受體(TCR)CD3ζ分子胞內(nèi)信號(hào)域,然而,由于一代CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增慢和持久性差,在臨床試驗(yàn)中療效甚微;

?  第二代CAR包含一個(gè)共刺激域,其衍生自CD28或4-1BB結(jié)構(gòu)域,在細(xì)胞增殖和衰老方面表現(xiàn)出顯著的改善;

?  第三代在第二代的基礎(chǔ)上強(qiáng)化了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域中的另一種共刺激分子,第三代CAR同時(shí)包含兩個(gè)不同的共刺激信號(hào),例如CD28和CD137;

?  第四代CAR中添加了一些化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子,其可以在腫瘤組織中分泌重要的化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子,通過(guò)克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制來(lái)提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用[2]
 


圖2:四代嵌合抗原受體(CAR)的結(jié)構(gòu)[2]
 

03 CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤中的應(yīng)用


表2 CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤[2]

 

在急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

 

CAR-T細(xì)胞治療可有效治愈急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL),尤其適用于致命的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL。CD19是B細(xì)胞的重要分子標(biāo)志物,由于其在腫瘤細(xì)胞表面的較高表達(dá),幾乎是治療B-ALL的理想靶標(biāo)。諾華研發(fā)的Kymriah是一種CD19特異性CAR-T細(xì)胞藥物,已獲得FDA批準(zhǔn)。 
 

由于癌細(xì)胞的“抗原逃逸”,一些患者逐漸變得對(duì)CD19特異性CAR-T細(xì)胞不敏感[3]。幸運(yùn)的是研究人員發(fā)現(xiàn)CD20、CD22、CD123等都可能稱為潛在的靶標(biāo)[4-5]。

 

在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

 

慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)可能產(chǎn)生早期免疫缺陷,并導(dǎo)致比ALL更復(fù)雜的臨床癥狀。常規(guī)治療是同種異體干細(xì)胞移植聯(lián)合化學(xué)療法或放射療法。近年來(lái),研究人員開始探索CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性和高風(fēng)險(xiǎn)CLL中的應(yīng)用,其中CD19 CAR-T細(xì)胞是最常用的,一些臨床試驗(yàn)顯示出了良好的療效。

 

在淋巴瘤中的應(yīng)用

 

包括非霍奇金淋巴瘤(NHL),間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),霍奇金淋巴瘤(HL)在內(nèi)的淋巴瘤最傳統(tǒng)的治療方法是化療方案和單克隆抗體。上述藥物在一定程度上顯示出臨床成功,但仍有一些患者在這些療法后出現(xiàn)了疾病惡化。必須有一種新穎有效的淋巴瘤療法,CAR-T細(xì)胞可用于治療頑固性B細(xì)胞淋巴瘤或預(yù)后較差的患者。 

 

研究調(diào)查了CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)淋巴瘤患者的效率,并顯示出令人鼓舞的結(jié)果,即75%的患者達(dá)到PR[6]。除CD19外,CD20或CD30在CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤方面也必不可少。

 

在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

 

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種難治性血液系統(tǒng)腫瘤,其特征是漿細(xì)胞融合在骨髓中,可導(dǎo)致貧血,免疫抑制,高鈣血癥,骨病變和腎功能衰竭。 

 

雖然抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療在治療其他血液學(xué)惡性腫瘤方面表現(xiàn)出色,但由于骨髓瘤細(xì)胞表面CD19表達(dá)較低,因此不能表現(xiàn)出良好的清除骨髓瘤細(xì)胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B細(xì)胞或漿細(xì)胞中表達(dá),是多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)[7]。另一個(gè)參與的分子CD138,它在惡性漿細(xì)胞上表達(dá)。臨床試驗(yàn)表明,CD138 CAR-T細(xì)胞經(jīng)輸注后進(jìn)入骨髓,具有潛在的抗腫瘤免疫作用,且無(wú)不可耐受的毒性。在基礎(chǔ)研究結(jié)束后,還需要進(jìn)一步探索腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出更明確的靶點(diǎn),進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。
 

0展望

 

CAR-T細(xì)胞治療為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療提供了廣闊的前景, 為開發(fā)其他癌癥的治療策略奠定了基礎(chǔ)。但如何提高 CAR-T 細(xì)胞的靶向性、抗腫瘤作用;如何減少和改善不良反應(yīng),提高生存率,仍是 CAR-T治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著基因編輯技術(shù)的日益精確以及治療方案的持續(xù)斷優(yōu)化,CAR-T 治療將不斷得到完善和改進(jìn)。

 

參考文獻(xiàn)

[1]  Wei J , Guo Y , Wang Y , et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2020:1-13. 

[2] Han D, Xu Z, Zhuang Y, Ye Z, Qian Q. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Hematological Malignancies. J Cancer. 2021;12(2):326-334. Published 2021 Jan 1. doi:10.7150/jca.48976 

[3]  Eugenia, Zah, Meng-Yin, et al. ADDENDUM: T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells.[J]. Cancer Immunology Research, 2016. 

[4]  Matsueda S, Chodon T, Koya RC. Cellular Immunotherapy in the Treatment of Hematopoietic Malignancies. Adv Exp Med Biol. 2019;1143:217-229. doi: 10.1007/978-981-13-7342-8_10. PMID: 31338822. 

[5]  Pemmaraju, Naveen. Novel Pathways and Potential Therapeutic Strategies for Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm (BPDCN): CD123 and Beyond[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017. 

[6]  Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010;116(20):4099-4102. doi:10.1182/blood-2010-04-281931 

[7]  Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2048-2060. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2422
 

-END-
 

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