按照方案違背的嚴(yán)重程度，可以分為“一般”和“嚴(yán)重”兩類。

? “一般”方案違背：指不會(huì)影響到受試者安全性和權(quán)益、研究數(shù)據(jù)完整性或違背受試者參加研究意愿。

常見的“一般”方案違背包括：

? 未遵循批準(zhǔn)的研究流程，但研究者認(rèn)為該事件不會(huì)影響到受試者安全或數(shù)據(jù)完整性。 

? 研究訪視輕度超出時(shí)間窗。

? 受試者未歸還試驗(yàn)用藥品或藥品包裝。

? “嚴(yán)重”方案違背：指針對該不依從/違背是否影響受試者安全性、 是否影響受試者的權(quán)益、 是否對研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響、 是否違背受試者參加研究的意愿，如果滿足任何一個(gè)條件，則需要考慮該為“嚴(yán)重”方案違背。

常見的“嚴(yán)重”方案違背包括：

? 入選不完全符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者。 

? 試驗(yàn)期間使用禁用藥物，研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性。

? 受試者漏服、少服或者錯(cuò)用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。

從參與試驗(yàn)的相關(guān)方角度考慮，常見的原因如下：

⇒ 申辦者層面：

? 方案設(shè)計(jì)與實(shí)際操作要求不符。方案設(shè)計(jì)從嚴(yán)，猶如空中樓閣，理論未與實(shí)際相結(jié)合導(dǎo)致項(xiàng)目實(shí)際運(yùn)行時(shí)出現(xiàn)方案不依從/違背。

例如：

? 受試者漏服、少服或者錯(cuò)用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。

? 培訓(xùn)不到位。對監(jiān)查員的培訓(xùn)流于表面方案內(nèi)容，監(jiān)查員對方案的理解浮于表面，對實(shí)際操作的不理解導(dǎo)致監(jiān)查工作未能有效執(zhí)行。

? 項(xiàng)目操作文件晦澀難懂，專業(yè)用語過多，表面上似乎體現(xiàn)了高大上，但實(shí)際工作不利于理解執(zhí)行。

例如：

? 提供受試者閱讀的操作流程的說明“流程復(fù)雜”“專業(yè)名詞過多”，導(dǎo)致受試者不容易理解試驗(yàn)操作。

⇒ 臨床研究中心層面：

? 研究團(tuán)隊(duì)GCP意識(shí)不足。參加試驗(yàn)前研究人員接受培訓(xùn)不充分，未能充分理解方案操作重點(diǎn)難點(diǎn)或?qū)Ψ桨敢?guī)定的重點(diǎn)操作流程理解有誤，GCP意識(shí)欠缺，導(dǎo)致實(shí)際操作偏離方案。

? 質(zhì)量控制不到位。試驗(yàn)過程中，機(jī)構(gòu)質(zhì)控?cái)?shù)量或頻次不合理，與實(shí)際試驗(yàn)進(jìn)度不匹配，未能對試驗(yàn)條件、設(shè)備、人員資質(zhì)等做到充分預(yù)估和持續(xù)有效的監(jiān)管，導(dǎo)致偏離方案情況頻頻發(fā)生或發(fā)生卻未及時(shí)糾正。

? 應(yīng)急預(yù)案不完善。研究團(tuán)隊(duì)研究經(jīng)驗(yàn)不足，應(yīng)對常見突發(fā)情況能力欠缺，無法對偏離方案風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)判，導(dǎo)致緊急情況出現(xiàn)時(shí)未能及時(shí)應(yīng)對從而發(fā)生偏離方案的情況。

⇒ 受試者層面：

? 受試者培訓(xùn)/教育不到位。試驗(yàn)期間，受試者未能充分了解試驗(yàn)流程，故而在需其配合的操作流程中發(fā)生偏離方案的情況。

? 受試者渴望痊愈，尋求更多的治療方式。一方面，受試者希望能夠服用試驗(yàn)藥物治療疾病，另一方面又想尋求更好的治療，因此隱瞞用藥和治療過程^[4]，發(fā)生偏離方案的情況。

? 受試者雖然了解知情同意內(nèi)容，但參加研究的意志不夠堅(jiān)定，執(zhí)行意愿也不強(qiáng)或隨意性較大，容易受到環(huán)境、家人等周圍人的影響^[5]等。

方案違背的記錄內(nèi)容通常包括以下信息，具體因中心、項(xiàng)目和公司制度的不同而略有差別：

? 項(xiàng)目基本信息。包括方案名稱、方案編號、申辦者/CRO、主要研究者等。

? 方案違背基本情況。需要記錄發(fā)現(xiàn)日期和受試者編號，詳細(xì)描述事件發(fā)生日期、時(shí)間、具體過程、事件發(fā)生原因和結(jié)局，判斷對受試者權(quán)益、安全的影響，記錄采取的措施和對研究結(jié)果的影響等。

? 由違背研究者本人確認(rèn)簽字。

方案違背的報(bào)告通常需遵循試驗(yàn)方案、臨床研究中心和申辦者/CRO關(guān)于該類事件的管理要求。

通常，方案違背的嚴(yán)重程度不同，處理方式略有不同。

? 一般處理

? 對于方案違背，監(jiān)查員需及時(shí)做好記錄，必要時(shí)同PI溝通進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。 

? 對于方案違背，監(jiān)查員需及時(shí)做好記錄，必要時(shí)同PI溝通進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。（要求：監(jiān)查員在項(xiàng)目啟動(dòng)前期，了解當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)關(guān)于方案違背報(bào)告的流程和模板。）

? 受方案違背需在監(jiān)查報(bào)告中體現(xiàn)，匯報(bào)給上級。如果方案違背被申辦者判定為嚴(yán)重方案違背，倫理委員會(huì)要求的報(bào)告時(shí)限和形式可能會(huì)更加嚴(yán)格，且需視情況向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

需要注意的是，如果發(fā)生了一個(gè)嚴(yán)重的方案違背，或者同種方案違背反復(fù)發(fā)生，這種情況會(huì)對臨床試驗(yàn)質(zhì)量帶來一定程度的影響，監(jiān)查員需及時(shí)收集相關(guān)信息，及時(shí)聯(lián)系相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)和臨床團(tuán)隊(duì)以評估是否有必要開展RCA（根本原因分析）和CAPA（根本原因分析與糾正預(yù)防措施），以防類似不依從/違背事件發(fā)生。

方案違背是臨床試驗(yàn)中常見的問題，做好方案違背的管理是監(jiān)查員的基本功，也是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。作為監(jiān)查員，掌握方案違背的管理技巧，認(rèn)識(shí)本質(zhì)、辨明嚴(yán)重程度、分析事件的原因并予以糾正糾偏，按照方案、倫理委員會(huì)和申辦者的要求及時(shí)記錄和報(bào)告，在試驗(yàn)過程中遇到方案違背事件時(shí)方能從容應(yīng)對。

 

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