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制劑研發(fā) || 中間體微囊化技術(shù)剖析及應(yīng)用案例

發(fā)布人:星云 發(fā)布時(shí)間:2021-01-23
背景

制劑同仁們經(jīng)常遇到這些問題,活性成分難溶解影響溶出與體內(nèi)吸收、分散后再聚集導(dǎo)致溶出下降、穩(wěn)定性差易降解、不良口味使服用者順應(yīng)性差、不同成分間發(fā)生物料相容性問題導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)等,采用常規(guī)制劑方法不能根本解決相關(guān)問題,中間體微膠囊化會(huì)得到理想的效果。 

 

微膠囊技術(shù)是一項(xiàng)用途廣泛而又發(fā)展迅速的新技術(shù),技術(shù)方法經(jīng)不斷地完善,在食品、化工、醫(yī)藥、生物技術(shù)等許多領(lǐng)域中已得到成功的應(yīng)用,許多由于技術(shù)障礙而得不到開發(fā)的產(chǎn)品,通過微膠囊技術(shù)得以實(shí)現(xiàn),使得傳統(tǒng)產(chǎn)品的品質(zhì)得到大大的提高,為醫(yī)藥工業(yè)高新技術(shù)的開發(fā)展現(xiàn)了良好前景。
 

一、微膠囊技術(shù)原理及意義
 

微型包囊制備過程統(tǒng)稱微型包囊術(shù),簡(jiǎn)稱微囊化,系用高分子材料(囊材)作為囊膜壁殼,將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(囊芯物)包裹而成藥庫(kù)型的微囊;藥物溶解或分散在高分子材料中,形成骨架型微型球狀實(shí)體,即微球或微囊,微球和微囊的粒徑屬微米級(jí)。
 

藥物微囊化的目的
 

掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?/span>

提高藥物的穩(wěn)定性

防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激

使液態(tài)藥物固態(tài)化,便于應(yīng)用與貯存

? 減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化

? 可制備緩釋或控釋制劑

? 使藥物濃集于靶區(qū),提高療效,降低毒副作用

將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹

 

目前,采用微囊化技術(shù)的制劑主要為解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、礦物鹽、抗癌藥及診斷用藥等;盡管微囊化的制劑商品還不多,但制劑微囊化技術(shù)的研究卻是突飛猛進(jìn),特別是蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類等生物技術(shù)藥物的口服活性低或注射的生物半衰期短,將藥物微囊化后通過口服或非胃腸道緩釋給藥,可減少活性損失或變性,這對(duì)新藥的開發(fā)具有特殊意義。
 

二、微膠囊的組成
 

囊芯物和附加劑

 

微囊的囊芯物可以是單一的固體、液體或氣體,也可以是固液、液液、固固或氣液混合體等,其中除主藥外,還包括為提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑,如穩(wěn)定劑、稀釋劑、控制釋放速度的阻滯劑、促進(jìn)劑以及改善囊膜可塑性的增塑劑等。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化;亦可先將主藥單獨(dú)微囊化,再加入附加劑;若有多種主藥,可將其混勻再微囊化,亦可分別微囊化后再混合,這取決于設(shè)計(jì)要求以及藥物、囊材、附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。

 

囊材
 

用于包裹所需的材料成為囊材。

 

1)對(duì)囊材的一般要求

?  性質(zhì)穩(wěn)定

?  有適宜的釋放速度

?  無毒、無刺激性

?  能與藥物配比,不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定

?  有一定的強(qiáng)度及可塑性,能完全包封囊芯物

?  具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解度、降解性

通常一種壁材很難同時(shí)具備上述性能,因此在微膠囊技術(shù)中常常是采用幾種壁材復(fù)合使用。
 

2)對(duì)常用囊材的分類
 

?  天然高分子囊材:天然高分子材料是常用的囊材,無毒、成膜性好,如淀粉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。

半合成高分子囊材:作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物,如羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等。

合成高分子囊材:作囊材的合成高分子材料有生物不降解和生物可降解兩類。生物不降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等,在一定pH條件下可溶解的囊材有聚丙烯酸樹酯、聚乙烯醇等。近年來,生物可降解的材料得到了廣泛應(yīng)用,如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌斷共聚物等,其成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高,可用于注射。
 

三、微膠囊化技術(shù)方法分類
 

微囊的制備方法可分為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類,可根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求進(jìn)行選擇。

 

物理化學(xué)法在液相中進(jìn)行,囊芯物與囊材在一定條件下形成新相析出,故又稱相分離法,其微囊化步驟大體可以分為囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。

物理機(jī)械法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化的方法,需要一定的設(shè)備條件,有噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮法、多孔離心法、鍋包衣法等。

化學(xué)法是指利用溶液中的單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)生成囊膜而制成微囊的方法。
 

四、中間體微囊化在制劑中的應(yīng)用
 

活性成分微囊化
 

活性成分制成微膠囊對(duì)藥劑處方前工作有著重要意義,如增加藥物溶解度和穩(wěn)定性,影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、起效時(shí)間等。活性成分微囊化后,其物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)如穩(wěn)定性、揮發(fā)性、溶解性、分散性等均會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變,其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在如下方面:

 

 溶解度增大:增大藥物的溶解度有利于藥物制劑的制備。

 穩(wěn)定性提高:活性成分微囊化后活性基團(tuán)受到保護(hù),減少藥物因氧化、遇熱、光照或其他化學(xué)環(huán)境而產(chǎn)生的分解或降解,藥物穩(wěn)定性提高。

 液體藥物微粉化,可以防止揮發(fā)性成分揮發(fā):液體藥物微囊化后能實(shí)現(xiàn)藥物的固體化,固體化的藥物更有利于制劑的制備和應(yīng)用;

 掩蓋藥物異味,提高服藥順應(yīng)性:藥物作為囊芯被包裹或分散在成球材料中,從而阻斷或減少藥物與味蕾的接觸機(jī)會(huì),掩蓋藥物的異味,如以丙烯酸樹脂Ⅱ號(hào)腸溶液為囊材,采用相分離凝聚法制備的克拉霉素微球,較成功地掩蓋了藥物苦味,易被兒童接受,以明膠為囊材,采用單凝聚技術(shù)制備的黃連素微囊,解決了由于苦味造成兒童服藥不便的難題。

 特殊制劑:藥物經(jīng)不同囊材微囊化后可制成腸溶制劑、緩釋制劑、控釋制劑及靶向制劑。

 
 其他制劑領(lǐng)域
 

微囊化技術(shù)除用于人用藥物制劑外,在食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑方面應(yīng)用也非常廣泛,如維生素、礦物鹽、香精香料微膠囊化包埋處理等。另外動(dòng)物用藥微囊化應(yīng)用也日趨成熟。
 

本人工作實(shí)踐中的應(yīng)用案例
 

?  引言
 

鐵是人體必需的微量元素之一,它在人體中的含量雖低,但卻是構(gòu)成人體血紅蛋白的主要成分,而補(bǔ)充鐵元素,除了通過飲食攝取外,還可以服用一些強(qiáng)化鐵元素的營(yíng)養(yǎng)食品。焦磷酸鐵以其適用范圍廣且安全性高等優(yōu)點(diǎn)多作為強(qiáng)化鐵劑添加在食品中,但是將其添加在米粉、豆粉等含植物蛋白類營(yíng)養(yǎng)食品中時(shí),變價(jià)金屬Fe會(huì)誘發(fā)脂類物質(zhì)氧化酸敗,進(jìn)而產(chǎn)生哈喇味,不僅口感差,嚴(yán)重時(shí)還會(huì)對(duì)身體健康造成不良影響。


?  實(shí)踐
 

由于焦磷酸鐵在食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化中用途廣用量大,結(jié)合工業(yè)化方便、經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)實(shí)際特點(diǎn),本人在生產(chǎn)實(shí)踐中采用噴霧干燥法,以糖類物質(zhì)為壁材,采用微膠囊化技術(shù)對(duì)普通焦磷酸鐵原料進(jìn)行包埋處理,處理后的焦磷酸鐵性狀呈現(xiàn)小顆粒狀細(xì)粉,流散性好,加工性能(混合均勻性)得以提高,同時(shí)焦磷酸鐵經(jīng)過微膠囊化包埋處理,避免了與植物蛋白直接接觸誘發(fā)酸敗。

處方工藝:

 



 

操作步驟:

 

1.焦磷酸鐵原料進(jìn)行氣流粉碎(D90:8~15μm)備用;

2.在2噸的配制罐中依次加入400kg純化水、200kg超微處理后的焦磷酸鐵原料、80Kg麥芽糊精、2.0Kg辛烯基琥珀酸淀粉鈉、15Kg碳酸鈣,2000轉(zhuǎn)/分進(jìn)行高速剪切60分鐘配制成混懸液;

3.將混懸液打入2噸的暫存罐,經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行噴霧干燥,噴霧干燥塔的進(jìn)風(fēng)溫度170~200℃,出風(fēng)溫度85~95℃;

4.噴霧干燥后的粉體過100目震蕩篩,稱量分裝儲(chǔ)存;

5.將普通的焦磷酸鐵與微囊化焦磷酸鐵粉體分別與豆粉按相同比例進(jìn)行混合,放在相同條件(恒溫恒濕箱內(nèi),設(shè)定溫度40℃,濕度70%)下,定期取樣。


結(jié)論:

微囊化焦磷酸鐵粉體可大大延長(zhǎng)含植物蛋白類食品出現(xiàn)哈喇味的時(shí)間。



-END-

關(guān)于我們:

       固體制劑事業(yè)部作為公司核心板塊之一,致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺(tái),在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。

       固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè),每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào),開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型,覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。 

       公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力,豐富的資源: 

◆專家顧問團(tuán)隊(duì),由業(yè)內(nèi)知名專家組成,對(duì)NMPA政策法規(guī)解讀深入,協(xié)助合理把控項(xiàng)目,技術(shù)支持到位; 

◆體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì),由資深國(guó)際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo),以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開發(fā),降低BE風(fēng)險(xiǎn); 

◆制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì),制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富,配置數(shù)百平米的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室,國(guó)內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備,可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測(cè);

◆產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì),具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn),為實(shí)現(xiàn)制劑由實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)?;a(chǎn)保駕護(hù)航; 

◆中試車間,擁有GMP認(rèn)證的制劑中試車間,為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎(chǔ)保障。

        我公司為客戶提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術(shù)水準(zhǔn)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù),為讓中國(guó)新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。
 


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