因?yàn)樵谀承┨囟ńM織器官中，該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程，這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下，可以去預(yù)測(cè)有無誘導(dǎo)劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，這為其在新藥研發(fā)策略的提供、臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)成功率的提高方面提供了重要參考價(jià)值和指導(dǎo)意見。來自禮來，默克，羅氏等國(guó)際制藥先端企業(yè)的科學(xué)家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應(yīng)用的流程做出了詳細(xì)歸納和總結(jié)^[4]。 

此外，疾病狀態(tài)介導(dǎo)作用導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導(dǎo)的PBPK研究案例還是比較少，我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此，揭示疾病和生理學(xué)背后的關(guān)聯(lián)性以及機(jī)理便顯得更加急迫和需要。此外，還因?yàn)槿狈?duì)新生疾病的認(rèn)識(shí)了解，抑或因?yàn)榉N群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化，這樣更加使得這種建模和預(yù)測(cè)具有挑戰(zhàn)性。但是，專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家建議在疾病模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上選擇適合體內(nèi)體外方法測(cè)定藥物的代謝動(dòng)力學(xué)情況進(jìn)行佐證，可能對(duì)PBPK模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性提高有很大幫助。
 

使用GastroPlus™軟件對(duì)藥物在體內(nèi)吸收分布情況的模擬^[5]

PBPK在新仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用
 

我們必須承認(rèn)，國(guó)內(nèi)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)過程中還有許多需要完善之處。比如，歐美在生物等效性申請(qǐng)豁免方面已經(jīng)相對(duì)成熟，研究成果也頗為豐盛，我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請(qǐng)的嘗試。 

PBPK模型使用了藥物理化性質(zhì)與生物機(jī)體的生理參數(shù)，同時(shí)考慮了藥物的吸收、分布、代謝等特點(diǎn)，這將更加精準(zhǔn)有效的指導(dǎo)仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對(duì)于BCS二類藥物來說，利用搭建好的IVIVC曲線，可能會(huì)全面、詳細(xì)的確定并獲得藥物在合成、制劑、生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性影響因素，這對(duì)于順利推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展，了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據(jù)之后，通過反卷積的方式，PBPK可以模擬藥物在體內(nèi)的情況，判定由于制劑或處方工藝不同導(dǎo)致的差異，并以虛擬BE的方式將結(jié)果呈現(xiàn)。美國(guó)FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用，并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座，廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應(yīng)持有的研究策略。
 

GastroPlus™預(yù)測(cè)兩批不同地點(diǎn)生產(chǎn)的藥品在四個(gè)規(guī)格情況下的血藥濃度曲線^[6]

參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例^[7]

思考與后記
 

以PBPK模擬預(yù)測(cè)的方式，來解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛，總的來講PBPK可以用于評(píng)估藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征，PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用、藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用、藥物與疾病狀態(tài)交互作用和藥物與族群交互作用的相關(guān)機(jī)理提供了可能性，并且PBPK建?？蔀榕R床方案的設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)。但是，因?yàn)镻BPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評(píng)價(jià)篩選系統(tǒng)，所以在其成長(zhǎng)發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方，例如由于業(yè)界經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致的模型構(gòu)建錯(cuò)誤，相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人才較為缺乏，其內(nèi)建模塊中部分參數(shù)和使用有待進(jìn)一步的優(yōu)化完善。但是客觀來講，其使用的范圍和應(yīng)用的領(lǐng)域?qū)?huì)越來越廣泛而全面。 

藥物的研發(fā)過程是一個(gè)漫長(zhǎng)而辛苦的過程，其研發(fā)推進(jìn)中，更需要注重研究策略的使用，減少不確定或不必要的因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和方案的影響。許多藥物在標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)、制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評(píng)估其上市過程的風(fēng)險(xiǎn)性，往往在臨床研究階段甚至上市后才被發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此，早期階段進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的篩選評(píng)估和進(jìn)行PBPK建模來預(yù)測(cè)候選化合物的成藥性質(zhì)具有重要意義。
 

參考文獻(xiàn)：
 

1. Hemanth 王苗. 體內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用. 新領(lǐng)先同心集. 2020；07:80-82.

2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-Based Pharmacokinetic Models for Evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/Metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
    

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         北京新領(lǐng)先建立有體內(nèi)外橋接平臺(tái)，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進(jìn)行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)，預(yù)測(cè)BE成功率，縮短藥物研發(fā)時(shí)間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個(gè)項(xiàng)目順利申報(bào)提供保障。

         本平臺(tái)也針對(duì)客戶在BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學(xué)的建議。后續(xù)著重模型開發(fā)，擴(kuò)大模型應(yīng)用，為新藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。本平臺(tái)擁有或計(jì)劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動(dòng)學(xué)分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。 

          已經(jīng)成功對(duì)近200個(gè)口服固體制劑項(xiàng)目開展了包括藥學(xué)目標(biāo)設(shè)定、預(yù)BE及正式BE的預(yù)測(cè)和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進(jìn)入到BE階段的近百個(gè)項(xiàng)目，一次性通過率超過80%。此外，平臺(tái)還對(duì)外承接了幾十個(gè)BE預(yù)測(cè)及結(jié)果分析解讀的項(xiàng)目，均精準(zhǔn)剖析了客戶于BE試驗(yàn)過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導(dǎo)方案。 

          體內(nèi)外橋接平臺(tái)負(fù)責(zé)人為hemanth Joshi先生，曾擔(dān)任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級(jí)科學(xué)家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)；曾參與幾十個(gè)FDA、EMA注冊(cè)ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，帶領(lǐng)新領(lǐng)先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。