北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，作為面向全球提供藥學臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強（前三強）”。近日，由新領(lǐng)先核心研發(fā)人員編寫的3篇藥學相關(guān)文章，先后被《中國醫(yī)藥報》官網(wǎng)網(wǎng)站中國食品藥品網(wǎng)轉(zhuǎn)載，受到廣泛關(guān)注。

　　其中前兩篇文章已經(jīng)在“新領(lǐng)先藥訊”公眾號上發(fā)表。今天，我們給大家?guī)淼谌恼拢后w內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用

　　一、背景

　　醫(yī)藥研發(fā)關(guān)系到人類的生命與健康，并與民生息息相關(guān)。眾所周知，無論仿制藥還是新藥的研發(fā)，均都需要進行大量的藥學和臨床試驗，以確保藥品的安全性和有效性。

　　藥物的評價方式有體外和體內(nèi)兩種評價方式，體外評價是指藥學評價，即藥物的理化、生化性質(zhì)、溶出曲線特點、穩(wěn)定性等。體內(nèi)評價指仿制藥與原研制劑生物等效，新藥具有安全性和有效性。

　　體內(nèi)外橋接旨將體外評價與體內(nèi)評價，通過建立模型，將兩者建立相關(guān)性。采用體外研究結(jié)果，通過模型，預(yù)測體內(nèi)的藥動學和藥效學參數(shù)。實現(xiàn)藥學研究與臨床試驗的對接，提高臨床試驗的成功率，縮短藥物研發(fā)時間，為制藥企業(yè)節(jié)約藥物研發(fā)成本。

　　二、體內(nèi)外橋接技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用

　　由于新藥研發(fā)成本及研發(fā)周期等因素，現(xiàn)階段臨床主要用藥為仿制藥。2016年來，食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布數(shù)個關(guān)于仿制藥一致性評價政策文件，該文指出化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，均需開展一致性評價，即國產(chǎn)仿制藥的藥品質(zhì)量與療效與原研藥品一致，與原研藥品生物等效。

　　Insight數(shù)據(jù)顯示，口服固體制劑需要進行評價品種為2574個品種，截止2020年6月，已通過一致性評價品種為224個，通過率僅為8.7%。首批289個需進行一致性評價品種，已完成113個，通過率不足40%。仿制藥口服固體制劑研究難點在于臨床生物等效性試驗。

　　口服固體仿制藥開發(fā)過程中，通常將仿制藥與原研制劑溶出曲線（單位時間內(nèi)，藥物在不同pH介質(zhì)（模擬人體消化道的pH值）中的釋放曲線）的擬合，作為與原研生物等效的體外評價方法。但由于人體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性，及體外所研究的溶出曲線各不同，通常無法準確找出哪條溶出曲線可真正反映體內(nèi)吸收情況，誤判具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線，致使藥物開發(fā)過程中無法明確藥學目標，不能判斷藥品的安全性和有效性。從而導致藥品開發(fā)周期長，投入巨大，但臨床生物等效性試驗通過率低。

　　為更好了解體內(nèi)外相關(guān)性，將體內(nèi)外進行橋接，采用數(shù)學模型描述藥物體外性質(zhì)（溶出曲線）與體內(nèi)特性（血藥濃度和藥物吸收量）關(guān)系，利用該模型，采用仿制藥的溶出曲線，預(yù)測體內(nèi)吸收，進行虛擬生物等效性試驗。預(yù)判仿制制劑與原研制劑的生物等效性，提高臨床試驗的成功率。

　　以下為近年來，新領(lǐng)先利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，開發(fā)品種的典型案例：

　　案例1：

　　鹽酸曲美他嗪片一致性評價，項目開發(fā)初期，通過對原研藥品，進行詳細的文獻調(diào)研，并對其進行科學、合理的剖析。根據(jù)原研藥品的性質(zhì)，進行QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）試驗設(shè)計。制劑在開發(fā)過程中，利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，建立模型，將體外溶出曲線數(shù)據(jù)與體內(nèi)吸收進行結(jié)合，尋找具有體內(nèi)外相關(guān)性溶出曲線，確定仿制藥的藥學開發(fā)目標。

　　采用該模型，利用仿制藥具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線，進行虛擬生物等效性試驗，預(yù)測仿制藥在體內(nèi)的藥動學參數(shù)，對其成功率進行預(yù)判，增加生物等效性試驗的把握度。該項目開題至完成申報，歷時18個月，較普通項目周期（24-36個月），提前6-18個月，為制藥企業(yè)爭取了寶貴時間。

　　體內(nèi)外相關(guān)性模型建立過程，如下圖所示：

　　案例2：

　　體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可應(yīng)用于預(yù)測仿制藥的藥動學參數(shù)，還可用于對改劑型項目推至臨床可行性進行評估。

　　為滿足患者需求及提高對藥物的順應(yīng)性，藥物開發(fā)過程中會結(jié)合患者的需求，進行劑型的更改，例如：將原研膠囊制劑，改劑型為口崩片。劑型的顯著變化，必然會導致不同的質(zhì)量屬性（如：輔料組成、溶出行為等），很難判斷藥學開發(fā)目標，從而大大增加了改劑型品種開發(fā)難度。

　　新領(lǐng)先開發(fā)的頭孢地尼品種，原研制劑為膠囊劑，為滿足患者需求，擬定將膠囊劑改劑型為分散片。研發(fā)初期，對改劑型可行性進行評估，通過調(diào)研不同劑型在各個介質(zhì)中的溶出曲線及藥動學參數(shù)，建立模型，將不同劑型體內(nèi)外行為進行橋接，建立體內(nèi)外相關(guān)性，預(yù)測改劑型風險，預(yù)判藥物的安全性，減小審評風險。

　　根據(jù)前期風險評估及對原研制劑剖析，確定了具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出介質(zhì)，明確藥學開發(fā)目標。經(jīng)過人體生物等效性試驗，仿制藥分散片與原研膠囊制劑生物等效。

　　模型搭建過程如下圖所示：

　　以上為體內(nèi)外橋接技術(shù)幫助仿制藥開發(fā)的典型案例，橋接技術(shù)不僅可用于預(yù)測生物等效性、評估改劑型風險。同時也可為豁免生物等效性試驗提供科學、合理依據(jù)，為豁免驗證性臨床提供不同人群的安全性依據(jù)。

　　三、體內(nèi)外橋接技術(shù)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的應(yīng)用

　　體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可以幫助仿制藥的開發(fā)，同時對創(chuàng)新藥的研發(fā)具有指導作用。通過建立體內(nèi)外相關(guān)模型，采用臨床前研究結(jié)果，預(yù)測人體藥動學參數(shù)；根據(jù)不同人群的吸收和代謝特點，預(yù)測藥物的安全性，合理設(shè)計臨床試驗；預(yù)測藥物之間的相互作用，選擇合理開發(fā)劑型。

　　1.預(yù)測人體藥動學參數(shù)

　　候選藥物研究過程中，采用臨床前研究結(jié)果，利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，預(yù)測人體藥動學參數(shù)。通過模型中的敏感性分析，幫助我們更好理解不同候選藥物的藥代動力學差異，為篩選合適的候選藥物提供數(shù)據(jù)支持。

　　2.預(yù)測不同人群藥動學

　　創(chuàng)新藥開發(fā)，首要關(guān)注點為藥物的安全性，不同人群中所擁有的酶不同，導致藥物代謝不同，而臨床試驗并不能夠覆蓋全部人群。利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，根據(jù)新藥的物化、生化性質(zhì)，建立不同人群的吸收模型，預(yù)測藥物在不同人群的吸收、分布、代謝和排泄，設(shè)計更為科學的臨床試驗（如劑量選擇、采血點、清洗期的設(shè)計等）。

　　采用該模型，還可以對特殊人群藥動學進行模擬（如肝臟病患者、腎臟病患者、兒童患者），預(yù)知創(chuàng)新藥在不同人群中的安全性，合理設(shè)計藥物劑量。該模型同時有助于更好的了解藥物在體內(nèi)各個部位的吸收情況，科學、合理解釋藥物作用機制。為新藥的安全風險評估提供支持。

　　3.預(yù)測藥物間的相互作用

　　藥物間的相互作用，是創(chuàng)新藥開發(fā)中重點關(guān)注內(nèi)容。新藥研發(fā)階段，可將不同藥物體外性質(zhì)與體內(nèi)進行橋接，建立藥動學模型，預(yù)測藥物之間的相互作用，避免臨床應(yīng)用中產(chǎn)生副作用。當藥物之間的相互作用無法避免時（例如兩個藥物部分化學結(jié)構(gòu)具有藥理活性），可利用該模型對不同給藥途徑進行評估，降低藥物之間的相互作用，指導創(chuàng)新藥的臨床應(yīng)用。

　　當然體內(nèi)外橋接技術(shù)對于創(chuàng)新藥的開發(fā)指導，遠不止上述幾種模型?？筛鶕?jù)藥物不同性質(zhì)，靈活建立不同模型，滿足不同的研發(fā)需求。

　　藥物經(jīng)口服后，體內(nèi)吸收及轉(zhuǎn)運過程，如下圖：

　　四、總結(jié)

　　無論在仿制藥還是新藥開發(fā)過程中，體內(nèi)外橋接技術(shù)旨在將藥學研究（體外研究）與藥動和藥效學研究（體內(nèi)研究），通過數(shù)學模型建立相關(guān)性，指導藥物開發(fā)，摒棄傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式，科學合理設(shè)計試驗，最大程度上縮短藥物開發(fā)時間及降低研發(fā)成本。加快仿制藥的申報，加速創(chuàng)新藥的成果轉(zhuǎn)化，最大程度上保證受試者安全。

　　所謂路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。在醫(yī)藥研發(fā)路上，對于體內(nèi)外橋接模型的建立，我們還需要更多探索及學習。

　　下期預(yù)告

　　高端制劑系列之《百億眼科市場重新洗牌，誰將獨領(lǐng)風騷？》：眼科用藥市場真的利潤很高？到底哪些藥物眼科藥物市場的王牌產(chǎn)品？讓我們看看當前中國眼科用藥市場的真正格局……

　　關(guān)于我們

　　北京新領(lǐng)先建立有體內(nèi)外橋接平臺，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學開發(fā)目標，預(yù)測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設(shè)計和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學的建議。后續(xù)著重模型開發(fā)，擴大模型應(yīng)用，為新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。

　　本平臺擁有或計劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。

　　已經(jīng)成功對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學目標設(shè)定、預(yù)BE及正式BE的預(yù)測和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預(yù)測及結(jié)果分析解讀的項目，均精準剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導方案。

　　體內(nèi)外橋接平臺負責人為hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗；曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，帶領(lǐng)新領(lǐng)先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。