從2016年3月5日（國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見）至2020年5月14日（CDE發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告），明確了注射劑一致性評價的執(zhí)行期限、技術(shù)要求及申報資料模板；從2019年6月13日（第21批參比制劑目錄）至2020年5月19日（第29批參比制劑目錄），共公布374個品種注射劑（占市場注射劑品種的21%），895個品規(guī)，參比制劑的選擇也日漸明確。

從各企業(yè)注射劑一致性評價受理號排行（圖1）及最受歡迎的注射劑品種可以看出，齊魯制藥、揚子江、四川科倫、江蘇恒瑞、宜昌人福、江蘇豪森以及正大天晴注射劑的受理號均超過了20個。另外，在最受歡迎TOP10名單中，以抗炎抗感染類大容量品種最受大家青睞，競爭激烈。

截止到今年4月22日，已經(jīng)有32個品種的注射劑通過或視同通過了一致性評價，其中粉針劑和水針劑市場占比約為80%，是我們研究和關(guān)注的重點。

注射劑一致性評價的主要工作模塊及案例分享：

今天我們就來聊一聊注射劑一致性評價研發(fā)過程中的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，幫大家填坑！

參比剖析、原輔包篩選、工藝研究和相容性研究四個環(huán)節(jié)的關(guān)系如下圖。幾個環(huán)節(jié)既相對獨立，又相互關(guān)聯(lián)，是相輔相成、辯證統(tǒng)一的關(guān)系。

（一）原料藥

      原料藥的質(zhì)量是注射劑一致性評價的最關(guān)鍵因素，尤其是對于無菌分裝類產(chǎn)品，那么我們應(yīng)如何選擇符合要求的原料藥呢？

案例分享：

下面，我們以某頭孢品種為例，講述一下原料篩選的流程。

1. 晶型——XRD

結(jié)果：廠家1和2的原料藥晶型與原研制劑是比較一致的。

2. 溶解時間

結(jié)果：溶解時間與原研略有差異，可能存在晶型、粒度分布及晶癖方面差異。

3. 晶癖

結(jié)果：隨著電鏡掃描放大倍數(shù)的增加，可以更加清楚地看出原料藥和原研制劑的差異：原研制劑的顆粒明顯小于原料藥，而廠家1原料藥的表面更加緊實，所以溶解時間也會更長。

4. 粒徑分布

粒徑方面，各個廠家的原料藥的粒徑均大于原研參比，從側(cè)面說明，為什么各廠家原料藥的溶解時間均較原研長。

(5)其他理化指標(biāo)

結(jié)果：各個廠家原料藥的品質(zhì)與原研制劑沒有太大差異，說明原料藥的成鹽工藝與原研制劑是比較接近的。

（6）雜質(zhì)分析

在做雜質(zhì)分析時需要重點關(guān)注三個方面，也是目前發(fā)補(bǔ)最多的部分：遺傳毒雜質(zhì)，元素雜質(zhì)，殘留溶劑。

我們根據(jù)原料藥的生產(chǎn)工藝及β-內(nèi)酰胺類抗生素的特點，重點研究了以下雜質(zhì)：  

通過上述案例分析，我們歸納總結(jié)出原料藥的篩選過程如下：（1）首先，我們要找合規(guī)的、有資質(zhì)的原料供應(yīng)商；（2）考慮成本及其是否可以持續(xù)供貨；（3）原料藥剖析并與原研進(jìn)行對比。

（二）輔料

在輔料種類和用量的選擇方面，主要是根據(jù)原研藥說明書、專利調(diào)研情況、反向剖析結(jié)果以及常規(guī)用量來確定的。部分注射劑中含有有機(jī)溶劑，對原料藥起到助溶作用，但有機(jī)溶劑的含量往往會影響澄清度和晶型。

案例分享：輔料用量

在選擇叔丁醇作為輔料的時候，它在穩(wěn)定性期間，對制劑的澄清度是有影響的。所以我們對輔料的用量進(jìn)行了考察：

 結(jié)論：試驗結(jié)果表明，輔料叔丁醇的濃度對制劑的有機(jī)溶劑殘留沒有明顯影響，但是對溶液的澄清度和復(fù)溶后原料的晶型有較為明顯的影響。最終確定15%和20%的輔料濃度是比較合適的。

（三）生產(chǎn)工藝

工藝同樣影響著制劑的穩(wěn)定性。

案例分享：某制劑有兩種輔料，通過測試兩種輔料的不同添加方式，來優(yōu)化制劑生產(chǎn)工藝。見下表：

結(jié)論：試驗結(jié)果證明，不同的加料順序?qū)χ苿┑挠嘘P(guān)物質(zhì)有明顯影響，按照參比制劑輔料用量加入A和B，雜質(zhì)增加明顯且輔料A有明顯的剩余。在95%-105%范圍內(nèi)調(diào)整輔料用量，并且對物料的加入方式進(jìn)行深度研究，以獨特的加料方式降低雜質(zhì)的增加，使其符合一致性評價要求。

（四）包材

案例分享：該制劑對水分比較敏感，制劑在加速條件放置過程中，有關(guān)物質(zhì)及溶液的澄清度和顏色變化明顯，經(jīng)排除原料藥和輔料等其他因素，最終確定為包材對其影響。

膠塞水分的控制

膠塞水分對制劑穩(wěn)定性的影響

結(jié)論：從上表可以看出，膠塞水分對制劑穩(wěn)定性有顯著的影響。實驗室在凍干過程當(dāng)中，除了對制劑自身水分進(jìn)行控制外，采取非常規(guī)膠塞處理方式控制膠塞的水分，從而降低膠塞水分遷移對制劑質(zhì)量的影響。

注射劑一致性價過程中的質(zhì)量提升與技術(shù)創(chuàng)新

如何精準(zhǔn)而高效地進(jìn)行注射劑質(zhì)量一致性評價，既不過度研究雜質(zhì)，又要保證研究的充分，在兩者之間找到一個平衡點，是值得我們大家思考和關(guān)注的問題。為應(yīng)對越來越嚴(yán)格的審評要求，我們必須在包材相容性研究、遺傳毒雜質(zhì)檢測、聚合物定量和結(jié)構(gòu)鑒定等領(lǐng)域進(jìn)行質(zhì)量提升與技術(shù)創(chuàng)新。下面我們就從這三個方面的研究來進(jìn)行經(jīng)驗分享。

（一）相容性研究

做包材相容性研究的時候，首先要確定整體研究思路，我們主要參照以下決策樹來進(jìn)行方案的制定和計劃的實施。

采用塑料包裝的制劑

采用玻璃包裝容器的制劑

總結(jié)以上策略，我們不難看出，風(fēng)險評估是相容性研究最重要的環(huán)節(jié)。所以，在做包材相容性研究前，一是要對包材的型號、材質(zhì)、在生產(chǎn)過程中的使用步驟、使用前的預(yù)處理方式、與藥液的接觸條件（如接觸時間、溫度等）等情況進(jìn)行匯總整理；二是對供應(yīng)商/生產(chǎn)商進(jìn)行審核并提交相關(guān)支持文件，如生產(chǎn)商質(zhì)量保證體系（如ISO、GMP）、配方（尤其添加劑種類和用量）和加工工藝、產(chǎn)品符合性聲明（USP/EP/21CFR等）、檢驗報告和供應(yīng)商的驗證資料等，對包材質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行全面評估，優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)符合性好、質(zhì)量保證體系完善的包材。

同時，結(jié)合不同給藥途徑的風(fēng)險分級以及制劑與包裝組件發(fā)生相互作用的可能性進(jìn)行評估，來確定最終的研究方案。

風(fēng)險分級

（二）遺傳毒雜質(zhì)檢測策略

遺傳毒性雜質(zhì)的限度大多都很低，對檢測的靈敏度要求很高，因此需要使用氣質(zhì)和液質(zhì)等設(shè)備，導(dǎo)致檢測成本的升高。如何在節(jié)省資源和提高研究效率的基礎(chǔ)上保證遺傳毒性雜質(zhì)研究的充分性，我們根據(jù)專家的意見，使用Derek&Sarah軟件等高科技手段作為解決方案。其中，Derek軟件是基于專家知識系統(tǒng)，對化合物的毒性進(jìn)行預(yù)測；Sarah是一種基于統(tǒng)計學(xué)模型來預(yù)測化合物致突變性的軟件。這兩個軟件相結(jié)合，就可以對一些具有遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行風(fēng)險評估，決定其研究方案和策略。

（三）技術(shù)創(chuàng)新

高分子聚合物是引發(fā)β-內(nèi)酰胺抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原, 研究聚合物是抗生素質(zhì)量控制的重點之一。目前常用凝膠過濾色譜法（分子排阻色譜法）、離子交換色譜法、反相色譜法、毛細(xì)管電泳法檢測聚合物, 其中以凝膠過濾色譜法為主。

近年來，也有用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測聚合物的報道，但只能檢測聚合物雜質(zhì)總量，無法分離和鑒定單個聚合物的結(jié)構(gòu)，更無法對每個聚合物進(jìn)行定量。我們與島津公司質(zhì)譜創(chuàng)新中心建立了聯(lián)合實驗室，合作開發(fā)出三維色譜技術(shù)，對聚合物進(jìn)行了分離和結(jié)構(gòu)鑒定。為企業(yè)改進(jìn)工藝、劑型研發(fā)、品質(zhì)提升提供技術(shù)參考，保障患者用藥安全。同時也可為提升藥典標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。

儀器設(shè)備裝置如下圖所示：

多維色譜，Q-TOF定性

新領(lǐng)先與島津聯(lián)合實驗室已經(jīng)開展10余個抗生素類藥物聚合物雜質(zhì)的研究工作，今后還會繼續(xù)這方面的合作。目前聚合物結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫正在建立中，期望今后與同行進(jìn)行數(shù)據(jù)和成果分享。

關(guān)于我們：

液體制劑事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員80余人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國內(nèi)外項目管理、藥品開發(fā)及生產(chǎn)轉(zhuǎn)化經(jīng)驗人員作為主要研究及管理者，形成從具有集產(chǎn)品立項、處方工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、工藝產(chǎn)業(yè)化、穩(wěn)定性研究及注冊申報于一體的藥品研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈架構(gòu)。

事業(yè)部配備液體制劑開發(fā)所必備的成熟國際知名品牌的生產(chǎn)和檢測設(shè)備。分析檢測儀器包括卡爾費休水分測定儀、不溶性微粒檢測儀、澄明度檢測儀、自動表/界面張力儀、頂空氣體分析儀、數(shù)顯粘度計、馬爾文激光粒度儀、滲透壓測定儀、呼吸模擬器、新一代藥用多級撞擊器、醫(yī)用壓縮/超聲霧化器、溶解氧測定儀以及HPLC/UPLC/LC-MS/ICP-MS/GC/GC-MS等色譜、質(zhì)譜或聯(lián)用等儀器。工藝開發(fā)及放大設(shè)備主要包括不銹鋼配制罐（具有加熱和冷卻功能）、囊式過濾器、安瓿熔封機(jī)、東富龍0.25㎡凍干機(jī)以及濕熱全自動高壓滅菌儀柜（可打印曲線及F0值）、密封性測試儀、多功能瓶蓋鎖口機(jī)、低溫超高壓均質(zhì)機(jī)、真空手套箱等，可滿足實驗室研究及中試規(guī)模放大驗證使用，實現(xiàn)從實驗室研究至放大生產(chǎn)的零風(fēng)險過渡。